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Approches de Biologie Synthétique

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Bien qu'encore en émergence la biologie synthétique présente une variété d'approches différentes correspondant au principaux courants scientifiques pour l'étude de systèmes complexes. On y retrouve en particulier la démarche réductioniste traditionnelle, du "bas vers le haut", de caractérisation des composants élémentaires et progressant par assemblages hiérarchiques. Mais aussi la démarche systémique en vogue depuis les années 70 abordant le comportement des systèmes du "haut vers le bas", par simplifications successives pour en caractériser les propriétés déterminantes.

Dans le contexte de la biologie synthétique on peut parler des approches de construction et déconstruction du vivant. Cette tentative de classification n'est nullement exhaustive et n'est pas à prendre strictement. De nombreuses variantes, tendances particulières et mélanges d'approches existent suivant suivant les groupes de recherche. En particulier une autre orientation importante est le développement de systèmes incluant ou fondés sur des molécules biochimiques artificielles n'existant pas dans la nature.

La conférence Synthetic Biology 3.0 qui s'est tendu à Zürich en juin 2007 donne un excellent aperçu de la variété des orientations de la recherche actuelle dans ce domaine. On trouvera une synthèse ici.

Construction du vivant ("bottom-up")

Cette approche a pour but la construction de systèmes artificiels en reprenant les composants biochimiques et les principes fondamentaux de la biologie moléculaires. Il s'agit d'apprendre à assembler et mettre en oeuvre efficacement des dispositifs systhétiques exploitant les mécanismes de régulation génétique et de synthèse biochimiques naturels.

Des recherches très différentes suivent l'approche constructive.

Montée d'échelle de l'ingénierie métabolique traditionnelle

Les méthodologies bien établies des biotechnologies comme l'insertion dans une bactérie de voies métaboliques (chaînes de réaction biochimiques) non natives (exo-gènes) de l'espèce hôte, sont mises en oeuvre pour réaliser in vivo des chaines de plus en plus complexes de réactions chimiques pour la synthèse d'espèces chimiques rares, difficiles à produire. Ce passage à l'échelle de grands circuits de réactions est au prix d'une très grande maîtrise scientifique et technique avec laborieuses applications pièce par pièce des techniques biochimiques et moléculaires traditionnelles, coût de plus en plus croissant avec la complexité des systèmes. Les réalisations obtenues de cette façon sont aussi uniques et non réutilisables. La synthèse d'un nouveau composant demendant de reprendre toute la procédure. Or l'ambition de la biologie synthétique est justement de dépasser le stade de la brillante réalisation d'une oeuvre artisanale unique. Plusieurs efforts sont donc en cours afin de standardiser les méthodes de l'ingénierie métabolique afin de rendre plus faciles de nouvelles applications. C'est l'approche suivie en particulier par J. Keasling, recompensé en 2006 pour la réalisation de bactéries synthétisant une espèce chimique rare servant à la production d'un médicament contre la malaria et qui ambitionne au développement d'une plateforme d'ingénierie métabolique.

Développement d'un "Lego" biomoléculaire: les biobricks

Une très forte tendance constructive s'inspire très fortement des concepts de disciplines d'ingénierie telle la mécanique, l'informatique et l'électronique. Machines et circuits électroniques sont des assemblages modulaires de pièces de base et d'éléments préconçus aux fonctions bien définies, obéissant à des standards d'assemblage et disponibles en magasin. Leur conception, puis leur réalisation bénéficient de la standardisation industrielle des composants disponibles en magasin et de propriétés connues dans des tables. Les Biobricks sont le paradigme de cette vision. Inventées par un groupe d'ingénieurs du MIT, il s'agit d'une collection, en cours de constitution, de séquences de molécules d'ADN codant pour tout type d'élément génétique et construites avec des normes et propriétés strictes de façon à permettre la réalisation facile d'assemblages de circuits suivant une procédure standardisée. De façon imagée les composants biobricks sont sensés pouvoir s'assembler les uns avec les autres à la manière de briques lego qui peuvent s'enchasser ensemble.

Un circuit éléctronique sophistiqué est l'assemblage d'un petit répertoire de composants élémentaires, résistances, capacités, transistors; en électronique un certain nombre de schéma de cablage type pour des fonctions de base (opérations arithmétiques, amplification, bascule,...) sont connus et réutilisés systématiquement de nombreuses fois dans différents contextes dans un dispositif électronique, des dispositif reprenant les composants de base et des schémas types sont souvent déjà pré-fabriqués et disponibles pour des applications dans des circuits de plus haut niveau (amplificateurs opérationnels, processeurs); des dispositifs fonctionnels sont aussi disponibles avec des signaux d'entrée et de sortie spécifiques (capteurs d'environnement, actuateurs,...).

Biochimies artificielles

De nombreux groupes travaillent au développement de molécules de la vie artificielles. Il s'agit par exemple de farbiquer des protéines incorporant desacides aminés artificiels n'existant pas dans la nature. Où même des formes de la molécule d'ADN incorporant des acides nucléiques différents des quatres bases naturelles. De telles recherches ont plusieurs perspectives. Une protéine avec un acide aminé artificiel serait une construction inédite, avec des propriétés biochimiques potentiellement différentes de celles de protéines naturelles, éventuellement d'intérêt industriel. Un organisme exploitant des briques artificielles (acides aminés, nucléiques) inexistantes dans l'environnement naturel et qu'il ne pourrait pas produire de lui-même, serait entièrement dépendant de l'apport contrôlé par les humains de ces constitutants. Il s'agirait d'une forme très aboutie de confinement d'organismes génétiquement modifiés, par un processus interne.

Ce confinement pourrait-être étendu pour rendre toute modification génétique artificielle intrinsèquement incompatible avec la génétique naturelle. Codée sous une forme d'ADN artificiel, le programme génétique fonctionnerait avec un code génétique artificiel qui exclut tout échange d'information génétique avec des organismes naturels.

Un exemple de molécule artificielle

Déconstruction du vivant ("top-down")

La démarche top-down a des visés moins immédiatement applicables dans des applications avec des fonctions bien définies. Son enjeu parait dans un premier temps de nature absolument fondamentale. La question est passionnante. Il s'agit rien de moins que de de comprendre quels sont les éléments minimaux d'un organisme vivant. Et pas seulement de le comprendre, mais de dispose réellement de cet organisme minimal. Déconstruction du vivant, car la démarche pour obtenir celui-ci est de réduire la complexité de génomes naturels en réorganisant et enlevant par approximations les gènes non nécessaires.

La recherche d'un génome minimal, poursuivie tout particulièrement par le projet de Craig Venter, est en fait le paradigme le plus poussé de la démarche classique en génétique consistant à modifier le génome en supprimant, surexprimant ou modifiant tel ou tel gène d'un organisme afin d'en examiner les conséquences. Mais les modifications sont d'une toute autre ampleur: c'est le plus possible de gènes qu'on essaie d'enlever pour ne laisser que l'essentiel pour la subsistance de l'organisme. L'approche génome minimal se focalise sur la question des propriétés centrales d'un système vivant et de l'évolution biologique.

Simultanément à ces motivations fondamentales la construction d'un organisme artificel avec un génome minimal représente d'importants enjeux biotechnologiques. La "Bactérie Minimale" sera la plateforme idéale pour héberger des chaines de productions génétiques avec le moins d'interférence possible.

Evolution et biologie synthétique

Les concepts d'ingénierie comme la modularité, la standardisation et le design théorique qui sont actuellement importés en biologie, trouvent néanmoins un contexte d'application très différent de leurs domaines d'origine. L'évolution génétique et la sélection naturelle omniprésentes imposent des contraintes sévères sur les systèmes réalisables, mais sont aussi une source formidable de création. Plutôt que d'envisager l'evolution des systèmes comme une contrainte, plusieurs groupes de recherche visent à l'apprivoiser pour la construction de systèmes.


Liens

La conférence Synthetic Biology 3.0 qui s'est tenu en juin 2007 a été l'occasion d'un panorama complet des recherches actuelles dans le domaiine. Toutes les présentation sont accessibles en ligne. On trouvera ici une synthèse.

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